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药康生物推出全人源抗体转基因模型NeoMab(TM)及服务平台

2023-06-08 12:59 3157

南京2023年6月8日 /美通社/ -- 经过4年的研发和验证,药康生物(股票代码:688046)自主研发的全人源抗体转基因小鼠模型NeoMab正式走向市场,服务生物技术公司和制药企业的治疗性抗体研发。

NeoMab小鼠是在BALB/c遗传背景下,保留了编码鼠源抗体基因的恒定区序列,但通过基因编辑将编码人类抗体可变区的基因序列原位替代鼠源序列(图1)。

图1.NeoMab™模型人源化策略示意图
图1.NeoMab™模型人源化策略示意图

经体外和体内实验验证,NeoMab小鼠有以下优势:

  1. NeoMab小鼠使用人类V(D)J基因编码抗体,且其使用频率与人类近似,序列多样性与人类接近。
  2. NeoMab小鼠免疫系统健全,各免疫细胞亚群比例与BALB/c背景鼠接近。
  3. 抗体类型转换及体细胞超突变正常发生,B细胞正常发育分化,血清中各种免疫球蛋白亚型含量与BALB/c背景鼠接近。
  4. 人类重组蛋白抗原免疫后,NeoMab小鼠抗原特异性结合血清效价与同批免疫的BALB/c背景鼠接近,3次免疫之后效价达到105-106左右。
  5. 获得的抗体亲和力(SPR检测)约10-10-10-8,与FDA批准的临床治疗性抗体药物相当,甚至更高。
  6. 抗体体外功能活性及体内药效与FDA批准的临床治疗性抗体药物近似。

药康生物全人源抗体转基因模型NeoMab及技术平台,通过模型使用授权和高通量筛选平台,协助创新药企快速且低成本完成临床前发现和验证工作,优化药企资金投入,为创新药研发赋能。

化零为整,合作共赢

药康生物致力于为疾病机制研究、药物研发和转化医学研究提供模型和技术服务支持。目前,药康生物已经建成了斑点鼠、药筛鼠等模型资源库,可以为药物靶点验证和药理药效研究提供重要的模型支持。同时,药康生物还搭建了肿瘤、代谢、心血管、免疫、神经等领域的非临床研究服务平台。这些平台结合模型资源优势,可提供多领域的非临床研究服务。

NeoMab平台作为全新的成员,为抗体发现提供支持。通过与模型资源和各大专业技术服务平台整合,药康生物为药物研发企业提供全方位的支持,推动新药的发现与发展。

关于全人源抗体转基因模型

自1986年FDA批准第一个治疗性抗体OKT3(Ecker, Jones et al. 2015)以来,治疗性抗体迅速发展,抗体药已成为现代生物医药的重要组成部分,是近几年销量最高的一类药物。然而,研发成功率低、成本高、研发周期长等问题仍是抗体类药物研发面临的挑战。

图2. 不同人源化程度的抗体结构示意图(来源:Luet al. Journal of Biomedical Science. 2020)
图2. 不同人源化程度的抗体结构示意图(来源:Luet al. Journal of Biomedical Science. 2020)

作为大分子药物,免疫原性(ADA)是抗体药能否成功的决定性因素之一。为了降低免疫原性,治疗性抗体经历了鼠源抗体、嵌合抗体、改型抗体、人源化抗体及全人源抗体等不同发展阶段(Lu, Hwang et al. 2020)(图2)。研发实践证明,随着人类序列占比的提高,免疫原性风险下降(Safdari, Farajnia et al. 2013)。然而,人源化改造需要花费额外的成本及时间,且即便经过人源化改造的抗体仍然不能消除免疫原性风险。以靶向PCSK9的抗体为例,Alirocumab和Evolocumab均为来源于转基因鼠的全人源抗体,顺利获批上市,而人源化抗体Bococizumab则因免疫原性高而折戟临床三期(Ridker, Tardif et al. 2017)。相对而言,完全由人类序列编码的全人源抗体更具研发优势。

图3.截止2022年获批抗体分类及占比(左图来源:Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右图来源:根据各公司年报统计分析)
图3.截止2022年获批抗体分类及占比(左图来源:Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右图来源:根据各公司年报统计分析)

截止2022年,已有超过160种抗体疗法获得监管机构批准上市,从趋势上看,全人源抗体所占比例越来越大(Lyu, Zhao et al. 2022)。2022年销量TOP50的抗体药中,全人源抗体占据45%,而这些获批的全人源抗体中,70%来自于转基因小鼠(图3)。可见,全人源抗体转基因小鼠平台用于全人源抗体研发的可行性及优势已经被充分验证过。

第一代全人源化抗体转基因模型是采用"TG+KO"技术制作的,即通过转基因技术制备携带人类抗体编码基因片段的TG小鼠,并且将小鼠内源的抗体编码基因敲除(KO)。代表平台是于1994年研发成功的HuMab(Lonberg, Taylor et al. 1994, Taylor, Carmack et al. 1994)平台(BMS收购)及于1997年研发成功的XenoMouse(Jakobovits 1995)平台(Amgen收购)。虽然人类基因片段数量有限,且免疫响应与野生型小鼠有明显差距,但它们贡献了2/3已获批的来源于转基因小鼠的全人源抗体(19个)。

第二代模型采用原位敲入的方式制作,即在小鼠内源抗体基因座插入人类抗体可变区基因库,保留小鼠恒定区基因片段,这也是NeoMab采用的策略。第二代模型克服了人类基因片段数量限制、保留内源表达调控及Fc端介导的信号传导(Murphy, Macdonald et al. 2014),因此其免疫响应接近野生型小鼠。海外最知名的平台是Regeneron于2009年研发成功的VelocImmune(Macdonald, Karow et al. 2014, Murphy, Macdonald et al. 2014),截止目前该平台已有7个抗体获批。

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参考文献:

[1]Ecker, D. M., S. D. Jones and H. L. Levine (2015). "The therapeutic monoclonal antibody market." MAbs 7(1): 9-14.

[2]Jakobovits, A. (1995). "Production of fully human antibodies by transgenic mice."Curr Opin Biotechnol 6(5): 561-566.

[3]Lonberg, N., L. D. Taylor, F. A. Harding, M. Trounstine, K. M. Higgins, S. R. Schramm, C. C. Kuo, R. Mashayekh, K. Wymore, J. G. McCabe and et al. (1994). "Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications." Nature 368(6474): 856-859.

[4]Lu, R.-M., Y.-C. Hwang, I. J. Liu, C.-C. Lee, H.-Z. Tsai, H.-J. Li and H.-C. Wu (2020). "Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases." Journal of Biomedical Science 27(1): 1.

[5]Lyu, X., Q. Zhao, J. Hui, T. Wang, M. Lin, K. Wang, J. Zhang, J. Shentu, P. A. Dalby, H. Zhang and B. Liu (2022). "The global landscape of approved antibody therapies." Antib Ther 5(4): 233-257.

[6]Macdonald, L. E., M. Karow, S. Stevens, W. Auerbach, W. T. Poueymirou, J. Yasenchak, D. Frendewey, D. M. Valenzuela, C. C. Giallourakis, F. W. Alt, G. D. Yancopoulos and A. J. Murphy (2014). "Precise and in situ genetic humanization of 6 Mb of mouse immunoglobulin genes." Proc Natl Acad Sci U S A 111(14): 5147-5152.

[7]Murphy, A. J., L. E. Macdonald, S. Stevens, M. Karow, A. T. Dore, K. Pobursky, T. T. Huang, W. T. Poueymirou, L. Esau, M. Meola, W. Mikulka, P. Krueger, J. Fairhurst, D. M. Valenzuela, N. Papadopoulos and G. D. Yancopoulos (2014). "Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice." Proc Natl Acad Sci U S A 111(14): 5153-5158.

[8]Ridker, P. M., J. C. Tardif, P. Amarenco, W. Duggan, R. J. Glynn, J. W. Jukema, J. J. P. Kastelein, A. M. Kim, W. Koenig, S. Nissen, J. Revkin, L. M. Rose, R. D. Santos, P. F. Schwartz, C. L. Shear, C. Yunis and S. Investigators (2017). "Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab." N Engl J Med 376(16): 1517-1526.

[9]Safdari, Y., S. Farajnia, M. Asgharzadeh and M. Khalili (2013). "Antibody humanization methods - a review and update." Biotechnol Genet Eng Rev29: 175-186.

[10]Taylor, L. D., C. E. Carmack, D. Huszar, K. M. Higgins, R. Mashayekh, G. Sequar, S. R. Schramm, C. C. Kuo, S. L. O'Donnell, R. M. Kay and et al. (1994). "Human immunoglobulin transgenes undergo rearrangement, somatic mutation and class switching in mice that lack endogenous IgM." Int Immunol 6(4): 579-591.

 

 
消息来源:药康生物
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