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TRAILR2/CDH17双特异性抗体BI 905711 -- Ⅰ期临床研究首个患者入组

2022-01-26 18:00 5359

上海2022年1月26日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰与北京大学肿瘤医院合作的BI 905711联合化疗Ⅰ期临床研究项目落地国内,成功入组全球首例患者。

2022年1月,由中国消化肿瘤专家沈琳教授牵头开展晚期胃肠道癌症创新药物(促凋亡肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)/肿瘤细胞锚定钙粘蛋白17(CDH17)双特异性抗体BI 905711)相关临床研究,成功入组全球首例晚期胃肠道癌患者。BI 905711通过激活共同表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中的凋亡通路,从而遏制肿瘤进展。其结合了肿瘤靶向治疗和免疫治疗方法,为晚期消化道恶性肿瘤患者带来了新希望。

胃肠道恶性肿瘤治疗 -- 亟待全新治疗策略破局

近年来,全球胃肠道恶性肿瘤的发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势,其已成为全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。以结直肠癌(CRC)为例,最新统计数据表明,2020年,全球CRC发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤前五位[1],与此同时,约有30%的患者在确诊时即已发生转移或已进展至晚期,丧失手术机会。长期以来,晚期消化道恶性肿瘤的治疗,都是以化疗为基础的单药或联合治疗方案,虽然化疗药物及联合治疗策略迭代更新,但疗效始终未能获得突破性进展。与此同时,细胞毒性药物带来的严重不良反应,成为晚期消化恶性肿瘤患者接受治疗的一大障碍。

近年来,随着恶性肿瘤治疗进入靶向、免疫治疗时代。新型靶向治疗药物不断涌现,目前已在多种恶性肿瘤治疗中发挥作用,在很多瘤种的治疗中人类逐渐摆脱“唯化疗论”的治疗困境,迎来了除细胞毒药物外更为多样化的治疗选择。晚期消化道恶性肿瘤患者同样亟待全新高效、安全、低毒的治疗药物改变目前困境。

TRAILR2/CDH17双特异性抗体BI 905711 -- 晚期胃肠道肿瘤患者新希望

BI 905711作为一种首创的双特异性、四价抗体,其能够同时识别促凋亡肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)和肿瘤细胞锚定钙粘蛋白17(CDH17)。

TRAILR2是TNF受体超家族的成员,作为是一种促凋亡受体,在恶性肿瘤中广泛表达。其能有效地诱导多种肿瘤细胞系凋亡,但不会诱导大多数正常细胞凋亡。不仅如此,TRAILR2还可以通过与配体引发的低聚反应直接启动外源性凋亡途径,并具有与其它凋亡调控因子结合的潜能。

图1 TRAILR2诱导细胞凋亡机制
图1 TRAILR2诱导细胞凋亡机制

而CDH17作为钙黏蛋白超家族成员之一,具有特殊的结构特征。其主要表达于肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞,在细胞生长发育过程中起到重要作用。CDH17结构异常和功能紊乱会导致肿瘤细胞间粘附能力下降。组织细胞松散,易于脱落或变形,从而使瘤细胞获得更强的侵袭力,促进肿瘤的侵袭与转移。

BI 905711的作用机制正是依托上述在肿瘤细胞中高表达的特殊结构,识别在胃肠道中存在TRAILR2/CDH17共表达的肿瘤细胞,并激活其凋亡通路。从而达到控制肿瘤进展,促进肿瘤细胞凋亡的目的。

图2 肿瘤细胞中TRAILR2/CDH17作用机制
图2 肿瘤细胞中TRAILR2/CDH17作用机制

与此同时,研究发现其与化疗联合,能够通过激活肿瘤细胞的内源性和外源性凋亡途径来增强凋亡作用。在包括结直肠癌和胰腺癌在内的临床前胃肠道恶性肿瘤模型中,BI 905711单独给药以及与化疗药物联合用药时均显示出有效性。此外,研究还证实化疗药物预处理可使癌细胞对TRAILR2激动性抗体更为敏感,且序贯给药可克服耐药性。

基于上述“双管齐下”的抗肿瘤机制,BI 905711成为颇具前景的抗肿瘤候选药物。期待此次进行的Ⅰ期临床研究项目,能够获得良好的药物有效性及安全性数据。不仅为药物进一步开展后期临床试验提供依据,更能够为我国临床众多晚期消化道恶性肿瘤患者带来福音。

共同搭建一流学术科研平台,临床药物研究前景可期

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授表示,本次BI 905711早期临床研究项目的引入,首先,对患者而言带来了希望,项目能够使得更多缺乏有效治疗手段的晚期肿瘤患者,得以在第一时间接触到一些首创及突破性的治疗手段和药物。而另一方面,这也改变了长久以来,药物临床研究‘欧美优先’的格局。使得我国研究者拥有难得的平台,登上国际药物研发舞台。未来,将有更多的早期临床研究项目在中国开始,最终惠及全球患者。这无疑也将大大增强我国药物临床研究的话语权。

勃林格殷格翰中国医学和临床研发负责人张维博士表示,“中国关键”项目的提出其实基于一个非常朴实的想法:如何才能让中国患者在早期研究阶段就从创新产品中获益。自2019年10月,勃林格殷格翰将中国全面纳入其全球早期临床开发以来,已有多个药物早期临床研究项目落户中国。此举打破了‘欧美优先’的传统新药开发模式,也为中国医药创新体系和创新生态建设出力。未来,希望依托‘中国关键’项目的开展,将更多早期药物临床研究引入国内,推动契合中国患者和中国治疗标准的研究成果在中国落地,最终研究成果能够惠及中国和全球。

参考文献:

[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. 7-Stomach-fact-sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf 

消息来源:勃林格殷格翰
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