欧盟已批准尼达尼布第三项肺纤维化适应症[1]

• 该批件针对除特发性肺纤维化（IPF）外，具有进行性表型的其他慢性纤维化性间质性肺疾病（ILD）成人患者的治疗。^[1]
• 此项决定以INBUILD^®试验所取得的结果为依据，这是首项评估具有各种广义慢性纤维化性间质性肺疾病（ILD）及进行性疾病行为患者的研究。^[2]
• 尼达尼布已在80多个国家获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF），并在40多个国家获批用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。

德国殷格翰2020年7月17日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰公司今天宣布，欧盟已批准尼达尼布治疗特发性肺纤维化（IPF）外,具有进行性表型的其他慢性纤维化性间质性肺疾病（ILD）患者的追加适应症。^[1]此项批准在欧洲人用药品委员会于2020年5月表示肯定意见之后作出。^[3]美国食品药品管理局、加拿大卫生部以及日本药品及医疗器械管理局已于近期批准将尼达尼布作为这项适应症人群的首款治疗方法^[4,5,6]

间质性肺疾病（ILD）是包含200多种可导致肺纤维化的疾病人群的总称。肺纤维化是一种不可逆的肺组织瘢痕形成，会对肺功能产生负面影响。^[7] 纤维化性ILD患者可发展为进行性表型，从而导致肺功能下降，生活质量降低与过早死亡，这与IPF（特发性间质性肺炎的最常见形式）相似。^[8]无论基础ILD诊断如何，进行性慢性纤维化性ILD都具有相似的病程和症状。高达18%-32%的非IPF型 ILD患者存在发展为进行性纤维化疾病的风险。^[9,10]

此项批件以INBUILD^®试验所取得的结果作为依据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床研究，评估尼达尼布对进行性慢性纤维化ILD患者的疗效、安全性和耐受性 。^[2]主要终点是52周期间评估的用力肺活量（FVC）年下降率（以毫升为单位）。安慰剂组患者的肺功能年下降量为188毫升，而尼达尼布组患者为81毫升。基于52周的结果计算年下降率，尼达尼布使研究整体人群的肺功能年下降率相较于安慰剂减缓了57%。^[2]这一效果在所有患者中均保持一致，无论高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示何种纤维化类型。这也与尼达尼布治疗IPF和SSc-ILD患者的试验结果保持一致。^[2,11,12,13]

在本试验中，与安慰剂相比，尼达尼布与急性加重或死亡的风险数值降低有关。^[2]治疗的益处可能还包括患者报告症状（如呼吸困难和咳嗽）的恶化有所缓解。^[14]此外，在INBUILD^®试验中观察到的安全性特征与此前使用尼达尼布治疗IPF和SSc-ILD患者的试验保持一致。^[2]

欧洲特发性肺纤维化及相关疾病联合会(EU-IPFF)秘书长Liam Galvin说：“作为罹患罕见且危及生命疾病的带病生存者，要让您的声音被听到可能非常困难甚至让人恐慌，尤其是在目前没有治疗可选的情况下。”“欧盟的决定对于由于进行性ILD而发生肺纤维化风险的 人群来说是一个重大喜讯。肺纤维可导致肺功能出现不可逆的减退，上述新适应症的获批会为相关疾病患者及其亲人都带来很大的希冀。”

勃林格殷格翰高级副总裁兼治疗区域炎症负责人Peter Fang说：“欧盟作出批准尼达尼布作为首个适用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者疗法的决定，我们对此感到非常高兴。”“纤维化性疾病会对患者的生活造成巨大的影响。各种潜在疾病都可导致肺纤维化进展，而到目前为止还没有可用的治疗选择。在治疗上所取得的突破为患者带来新的希望。”

关于INBUILD^® 临床试验

INBUILD^®是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床研究，在15个国家/地区的153个研究中心进行，入组患者663名。在52周期间尼达尼布（150 mg，每天2次）对进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）患者的有效性、安全性和耐受性进行评价。^[2]患者入组条件要求：年龄≥ 18周岁；出具非特发性肺纤维化的间质性肺疾病医生诊断；高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示纤维化肺疾病特征受累百分比>10%。^[2]入组条件还要求患者在筛选前24个月内符合间质性肺疾病进展的标准，判定依据为在给予间质性肺疾病临床常用药治疗情况下仍出现用力肺活量下降、影像学检查显示纤维化改变增加或者症状恶化。^[2]

研究共入组患者663名，其中412名（62%）经高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示为普通型间质性肺炎（UIP）表现模式，按1:1比例随机入组安排接受口服尼达尼布（每日两次每次150 mg）或安慰剂治疗。2研究的主要终点为用力肺活量在52周研究期内的年下降率评估结果（mL/年）。^[2]作为肺功能的一项测量指标，用力肺活量（FVC）指的是在尽可能深呼吸后可从肺部用力排出的空气量。随着纤维化进展，肺功能逐渐出现不可逆性恶化。^[2]主要的次要终点则为第52周King简明间质性肺疾病（K-BILD）问卷总分相较于基线的绝对变化量；在52周研究期内至间质性肺疾病首次急性加重或死亡的时间；以及在52周研究期内至死亡的时间。^[2]急性加重指的是呼吸功能突发具临床显著性的恶化，在许多情况下发病原因不明，其可对疾病过程造成负面影响并且经常会导致患者死亡。^[2]与安慰剂相比，尼达尼布可在数值上降低患者病情急性加重或死亡的风险。^[2]

关于进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病

在不考虑潜在病因的情况下，具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病在疾病过程及症状表现方面都具有相似性。10具体表现为肺功能丧失加快以及生活质量恶化；该病的预后较差。^[8]

肺部的进行性纤维化病变可导致肺功能出现不可逆的丧失，并且与高患病率、高死亡率相关联。平均有18–32%的非IPF的间质性肺疾病患者可能会出现进行性肺纤维化。9以上所述的间质性肺疾病可表现为各种临床诊断形式，包括过敏性肺炎、结节病以及自身免疫性间质性肺疾病，例如类风湿性关节炎相关性间质性肺疾病、系统性硬化病相关性间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关性间质性肺疾病、特发性非特异性间质性肺炎以及未分类的特发性间质性肺炎。^[8]

对于上述疾病患者人群，目前还没有获得批准的治疗选择能够对其疾病过程进行有效干预。^[15]作为治疗上的一个难题，以上所述的间质性肺疾病需通过多学科专家（尤其是呼吸科专家及风湿病专家）进行诊疗。^[10]

尼达尼布

尼达尼布是一种靶向,作用于诱发肺纤维化信号通路相关关键性受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。^[16]尼达尼布已在80个以上国家批准用于特发性肺纤维化（IPF）患者治疗 - 这是一种以肺功能下降为特征且最终具有致死性的慢性病。目前已接受过尼达尼布治疗的特发性肺纤维化患者人数预计已超过80,000人，并且已有多项国际指南推荐尼达尼布作为特发性肺纤维化患者的治疗用药。^[17]

2019年9月，美国批准尼达尼布作为首个也是唯一一个可减缓系统性硬化病相关性间质性肺疾病患者肺功能下降速度的治疗用药。^[18]目前已向全球其他国家地区的监管机构提交了相关申请，目前已在40个以上国家地区（包括欧盟、巴西、加拿大和日本）获得了监管批准许可。

尼达尼布也已被美国食品药品管理局授予突破性疗法认定及优先审评认定，并且之后于2020年3月在美国获得应用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗许可。^[4]

维加特®（尼达尼布）小档案

• 2014年10月，获得FDA的批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）
• 2015年，被纳入国际指南，并于2016年被纳入中国IPF诊断和治疗专家共识
• 2017年9月，被中国国家药品监督管理局批准在中国上市，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）  
• 2018年1月，进入浙江省大病医保目录，并于同年开展了IPF患者援助项目
• 2019年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准维加特®作为首个也是唯一能够减缓系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者肺功能下降的药物
• 2020年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准维加特®作为具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的首个治疗药物
• 2020年4月，欧洲药品监管局批准维加特®用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病
• 2020年6月，中国国家药品监督管理局批准了维加特® 系统性硬化病相关间质性肺疾病的适应症

References