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AmbioPharm与加州大学戴维斯分校合作开发非阿片类镇痛肽药物

2021-07-29 11:11 1699
近日,AmbioPharm(昂博制药)与加州大学戴维斯分校合作开发非阿片类镇痛肽药物,该镇痛肽是基于秘鲁的绿色天鹅绒狼蛛发现的,并利用现代计算生物学技术设计而成。

上海2021年7月29日 /美通社/ -- 近日,AmbioPharm(昂博制药)与加州大学戴维斯分校合作开发非阿片类镇痛肽药物,该镇痛肽是基于秘鲁的绿色天鹅绒狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 发现的,并利用现代计算生物学技术设计而成。该合成肽能有效阻断电压门控性钠离子通道 Nav1.7,并不会产生副作用。AmbioPharm 将合成该新型复杂的狼蛛毒肽分子,在从发现到商业生产的各阶段中为研究人员提供服务。

 

美国近1/5约5000万成年人患有慢性疼痛,其中,有1100万人受到高冲击性慢性疼痛的影响。慢性疼痛通常持续6个月以上,对患者的生活质量造成负面影响。传统的疼痛治疗方案,如aspirin阿司匹林、ibuprofen布洛芬、naproxen萘普生等非甾体类抗炎药物或acetaminophen扑热息痛,如百服宁、必理通、泰诺等镇痛药,通常不足以治疗该疼痛,而阿片类药物具有高度成瘾性,会导致严重的健康危机。2019年,美国有近5万人死于阿片类药物的过量服用。因此,亟需一种安全且不会成瘾的疼痛治疗方案。

AmbioPharm昂博制药隶属于 Ambio Pharmaceuticals Group,是一家领先的创新驱动型多肽 CMO/ CDMO 公司,由 Juncai (Chris) Bai 博士创立于2005年,总部位于美国,并在欧洲、美国和亚洲设有分支机构。公司聚焦于多肽及其相关产品的开发和制造,拥有超过14年的经验和专业知识,为全球制药生物技术公司生产用于研究、临床开发和商业应用的定制产品。公司在美国南卡罗莱纳州和中国上海均设有生产基地,为客户生产符合 cGMP 的新分子实体 (NCE) 和多肽原料药。公司拥有8套生产设备可同时进行生产,用于多肽固相合成的反应器体积高达1000升 100公斤粗肽批次,溶液反应器体积高达5000升200公斤粗肽批次。此外,公司还拥有100 cm 的 HPLC 纯化系统和多个高达1000 L 的冻干系统。位于美国南卡罗莱纳州和中国上海的2个生产基地可生产 g-300kg 级别的多肽原料药。

狼蛛镇痛肽的开发

自然界中存在许多有毒生物,其毒液能提供各种潜在候选药物,可用于治疗糖尿病、疼痛和癌症等疾病。如,齐考诺肽芋螺毒素 MVIIA,商品名为 Prialt ®就是发现自锥形蜗牛毒素的一种镇痛肽药物,它为一种新型 N 型钙通道阻滞剂,可通过阻断钙特异性离子通道能传导疼痛信号来治疗慢性疼痛。齐考诺肽于2004年获 FDA 批准,用于治疗因肿瘤、艾滋病及其他疾病所导致的慢性疼痛,是目前唯一获批上市的镇痛肽药物,原研厂家为 Tersera Therapeutics,但由于该药物需经鞘内注射,给药不便利,因此市场表现不佳。与锥形蜗牛一样,许多蜘蛛分泌的毒液也包含多种化合物,包括离子通道阻断肽。

目前,从蜘蛛毒液中分离出的某些钠通道阻断肽已被证明可作为缓解疼痛的潜在疗法。在 NIH 计划的部分支持下,加州大学戴维斯分校的 Vladimir Yarov-YarovoyHeike Wulff 博士领导的研究团队从秘鲁的绿色天鹅绒狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 中发现了一种阻断肽,能阻断电压门控性钠离子通道 Nav1.7。电压门控性钠通道在疼痛的产生和发展中起关键性作用,其对疼痛传导通路特别是外周感觉神经元的作用一直是疼痛领域的研究热点。

Nav1.7 属于电压门控性钠离子通道的其中一种亚型,主要分布于外周初级感觉神经元和交感神经节神经元,参与人疼痛信号通路,与人类多种可遗传的疼痛疾病密切相关。然而,狼蛛毒液中的天然肽不仅能阻断感觉神经中的 Nav1.7,还会阻断肌肉和大脑中的 Nav1.7,导致严重的副作用。因此,研究团队没有直接从狼蛛中提取毒液,而是通过使用华盛顿大学开发的 Rosetta 软件对狼蛛毒肽进行修饰,将其转化为可缓解疼痛的合成肽。这种方法被称为“毒素工程”。通过该方法合成的肽有可能防止肽与其他电压门控离子通道相互作用而引起副作用,并提高其选择性阻断 Nav1.7 通路的能力。同时,该合成肽还能阻断除 Nav1.7 外的其他钠电压门控通道。

关于镇痛肽

疼痛的产生过程较为复杂,涉及到疼痛感受器、传导神经、疼痛中枢等。早期的镇痛药大致可分为非甾体类抗炎药物如阿司匹林、阿片受体类如吗啡以及其他辅助性镇痛药,这些药物对于慢性药物有较好的疗效,但受限于其毒副作用。其中,阿司匹林容易对人体循环系统造成较大损伤;吗啡属于阿片类药物,具有高度成瘾性等。近年来,镇痛药物的开发开始向多肽等小分子领域转移。研究表明,来源于生物毒素的多肽表现出良好的镇痛作用,且与传统镇痛药物相比,其具有无成瘾性、持久性、安全性较高等显著优势,有潜力成为新型镇痛药物。镇痛肽可根据作用机制分为离子通道类、阿片受体类、激酶类和其他类。

离子通道类

疼痛信号由大脑的电信号通过组合离子通道进行传播,这些离子通道影响感受器电位发生、神经兴奋传导和中枢神经系统调控等多种生命活动过程,并具有高度选择性。其中,钠离子通道的活性对痛觉的形成和传递起决定性作用,是中枢神经系统 (CNS) 发挥中枢镇痛作用的一大重要机制。调节中枢内钠离子的浓度,可抑制神经元的兴奋性,从而产生镇痛作用。因此,多数镇痛药常通过抑制电压门控性钠离子通道对痛觉的传导通路进行阻断。加州大学戴维斯分校研究团队发现的狼蛛毒肽便属于这一类作用机制。研究发现,在多种有毒生物的毒素中存在大量可靶向离子通道的天然镇痛肽,这些肽由于来源广泛、毒副作用小、半衰期长和药效明显等特点备受关注。

阿片受体类

阿片类镇痛药物是除离子通道类镇痛药物外最为常见之一。不同于离子通道,阿片受体主要通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族发挥作用。当人体受到疼痛刺激时,其脑下垂体分泌的脑啡肽能作用于阿片受体,通过 G 蛋白偶联机制抑制腺核苷酸环化酶,以开放钾通道并抑制钙通道,从而减弱阻滞痛觉信号的传递,产生镇痛作用。近年来,研究人员从蝎毒、蛇毒、蛛毒及海洋生物毒液中发现了可作用于阿片受体的天然肽,这些肽能有效缓解各种锐痛及慢性疼痛。但由于毒液活性成分较多,分离纯化过程复杂,对于阿片受体类肽的研究仅停留在毒液的整体镇痛作用层面。

激酶类

研究发现,一些激酶,包括蛋白激酶 A (PKA)、蛋白激酶 C (PKC)、钙调素依赖蛋白激酶 (CaMK)、磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 等都可以磷酸化相关离子通道,进而调节机体痛觉的发生。如,TRPV1为一种非选择性阳离子通道,也是一种伤害性感受器。镇痛药物可通过降低与 TRPV1 反应的激酶活性,从而减少痛觉的发生。LIMK 是一种参与细胞骨架调控的丝氨酸蛋白激酶,与丝切蛋白磷酸化的蛋白表达量呈正相关,当 LIMK 活性增强时,会影响 TRPV1 从而引发疼痛。随对疼痛机制的深入认识、各类多肽分子的进一步开发和生物信息技术的不断发展,具有镇痛作用的肽在未来有望成为新一代高效、安全的镇痛药物,为广大患者带来福音。

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消息来源:AmbioPharm
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