信达生物与驯鹿医疗合作开发的全人源BCMA CAR-T疗法研究成果获得美国血液学会《Blood》杂志亮点述评

美国旧金山和中国苏州2021年6月3日 /美通社/ -- 信达生物制药（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物的生物制药公司与驯鹿医疗共同宣布，由信达生物与驯鹿医疗共同开发的全人源BCMA CAR-T细胞注射液（信达生物研发代号：IB1326，驯鹿医疗研发代号：CT103A）治疗复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）并评价疗效及安全性的临床研究初步结果正式在血液领域顶级学术期刊《Blood》上发表（“A Phase 1 Study of a Novel Fully Human BCMA-targeting CAR (CT103A) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.”）。该项研究中IBI326在体内持久存续的独特优势以及作者对于疾病再治疗前景的探讨引发了《Blood》杂志的高度关注，编辑部特邀伦敦大学学院癌症研究院权威专家团队对该研究成果发表了亮点述评《BCMA CARs in multiple myeloma: room for more?》（DOI 10.1182/blood.2021010833）。

IBI326临床研究背景及结果：

目前，免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体等创新药的出现和临床应用，显著改善了MM的存活率，但难治和经过多线治疗后复发受试者的治疗仍然存在极大挑战。CAR-T疗法显示出前所未有的疗效，但接受抗BCMA CAR-T 细胞治疗的ORR差别较大。以前的临床研究结果表明，33%至88%的R/R MM受试者在使用 BCMA CAR-T细胞治疗后有客观的疗效反应^（1-7）。然而，要获得持久的缓解仍然是一个巨大的挑战。28% - 88%的受试者在2 - 15个月的中位随访时间出现了复发或疾病进展^（1-7）。

此次登刊《Blood》的研究为一项在中国进行的治疗R/R MM的临床试验研究（ChiCTR1800018137），由华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科进行。研究结果显示：IBI326安全性好，CRS轻微可控。同时，IBI326回输到体内后均出现了良好的扩增，大多数持续时间较长。此外，对既往接受过非人源 BCMA CAR-T治疗后复发或者疾病进展的受试者，IBI326也均显示出良好的疗效。

在有效性方面：

• IBI326在R/RMM受试者中是一种具有高度活性且起效快的CAR-T疗法。18例受试者的 ORR 为100%，完全缓解（CR）/ 严格意义的完全缓解(sCR)为72.2%。回输后1个月，可评估MRD的17例受试者均达到阴性（10-4 FCM）。其中有9例受试者采用了NGS检测MRD（10-6），有4例受试者达到阴性。所有入组受试者的1年PFS率为58.3%，OS率为75%，无髓外病灶骨髓瘤受试者（EMM）的1年PFS率达到79.1%。到目前为止，随访时间最长的1例受试者的sCR 状态已经超过2年。
• 既往接受小鼠BCMA CAR-T治疗的受试者仍然可从IBI326中获益。4例经过异源CAR-T治疗后复发的受试者，3例达到CR/sCR，1例达到VGPR。

在安全性方面：所有剂量组均未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。94%的受试者出现了细胞因子释放综合征 (CRS)，其中≥3级的CRS 的发生率为28%；排除最高剂量组6X106/kg， 则≥3 级CRS的发生率仅为13%。在后续研究中，1 X106/kg剂量为二期研究的推荐剂量。

在CAR-T细胞扩增方面：通过数字PCR技术检测，结果显示在回输后中位时间12天时，CAR-T细胞扩增达到高峰，各个剂量组的PK参数无显著性差异，均显示良好的扩增。同时检测4例异源CAR-T治疗后进展受试者的全人源及异源CAR-T细胞，结果显示全人源CAR-T扩增良好，而异源CAR-T扩增时间短，幅度很低，提示这4例受试者的疗效是IBI326发挥的作用。

在免疫原性方面：对18例受试者的ADA的水平进行检测，只有1例受试者观察到阳性。

《Blood》述评精华：

在述评文章中，来自伦敦大学学院（UCL）癌症研究院的3位专家Lydia Sarah 、Hui Lee和 Kwee L. Yong对IBI326的研究结果和探讨方向表示了关注和肯定。“该临床结果正是我们在CAR－T治疗领域所期待实现的。为了便于与全球其它试验进行全面对比，研究者对CT103（述评中作者对IBI326的简称为“CT103”）的研究方案和受试者队列信息也做了详细阐述，评估非常客观。更重要的是，该研究有很多亮点之处，如CAR-T 在体内的存续时间，以及纳入了既往接受过鼠源BCMA CAR-T治疗复发的受试者。”

述评中，专家提出：抗CD19 CAR-T细胞疗法可使40%的难治/多次复发的急性淋巴细胞白血病（ALL）受试者获得持久缓解 ^（8）。相比之下，既往研究中的CAR-T细胞疗法在治疗MM方面，尽管治疗初期可以观察到疗效，却未能实现持久缓解^（9-11）。最早的2项BCMA CAR-T试验所报告的受试者中位无进展生存期（PFS）小于一年。 尽管同类药物的研究展现了很好的治疗结果，但目前尚不清楚现有的 CAR -T疗法能否为MM受试者带来长期缓解。

随后，专家对IBI326所展示出的体内存续优势表示了关注与肯定。作者对比了CT103与已上市的2款CAR-T药物的临床数据。“在最早评估 BCMA CART 的bb2121 和 LCAR-B38M/JNJ- 4528两项试验中，CAR-T细胞在体内的存续时间通常≤6个月^（9-11），也正因为这样的结果，CT103所展示出的持久存续性显得格外引人注目。我们看到，尽管循环 CT103 的最大浓度低于其他CAR-T疗法所报告的浓度^（10），但它所带来的中位持续时间截止随访期为 308 天，且这一结果可能会随着后期随访而增加。我们在所有受试者中都观察到了T细胞的强劲扩增，在最后一次随访时（中位随访时间为13个月），只有 5 名受试者的 CAR- T基因拷贝数低于1X 10² copies/ug gDNA。

除了较高的体内持续性，专家们也对CT103具有相对较低的结合亲和力(10 nM)的特点表示了关注。“与tisagenle cleucel 和 axicabtagene ciloleucel（即以FMC63为scFv序列）的靶向CD19的CAR-T疗法相比，CT103 的结合速率更慢，但却具有类似的快速解离速率。亲和力与临床结果之间是否存在相关性目前仍不确定，这可能取决于对治疗靶点和其它具体情况的分析。 在以CD19为靶点的CAR-T治疗中，低亲和力的CAR 可提升其在儿童ALL受试者体内存活的持续性^（12），作者推测较快的解离速率可能有助于CAR-T细胞的连续激活。针对结合动力学是否会对BCMA CAR的疗效带来怎样的影响，还需开展更进一步的研究。”

此外，述评专家还提到了CT103研究的另一个与众不同之处是招募了 4 名先前接受过鼠源 BCMA CAR-T治疗的受试者。“CT103 在所有 4 名受试者中均出现了扩增，其中 3 名在清淋预处理后鼠源BCMA CAR构建体出现了短暂的低水平扩增。这表明在出现抗原为阳性的疾病复发时还有未检测到的 CAR -T 细胞存在，但这些细胞可能会被耗尽或最终被分化。CT103研究还阐述了使用 CAR-T疗法对多发性骨髓瘤进行再治疗的可能性。了解导致复发和治疗失败的因素能够帮助我们为进一步治疗找到更加科学合理的方法。”

述评最后，伦敦大学学院癌症研究权威专家们对IBI326的持久存续性以及MM疾病的治疗给予了肯定与展望：“从更大的层面来看，我们正在见证 MM CAR-T 细胞疗法的快速发展。我们期待越来越多的CAR-T疗法在全球角逐一席之地的同时能给我们带来非常有希望的早期试验数据，比如在持久存续性方面，一些疗法可具备与CT103相当的实力^（13）。因此，虽然CT103正处在一个竞争激烈的赛道上， 但因为CT103在体内持久续存所展示出的独特优势以及CT103所引发的对于CAR-T疗法治疗失败后再治疗前景的探讨，使得它成为这条赛道上不可或缺的一份子。”