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识别控制癌细胞状态和药物反应调控机制的研究

DarwinHealth
2021-01-14 00:51 1230
美国纽约的一家生物技术和癌症药物发现公司DarwinHealth, Inc.宣布,2021年1月11日的 《 细胞》在线出版物发表了一份具有里程碑意义的论文“一种模块化的主要调控因子布局控制癌症的转录身份”。

纽约2021年1月14日 /美通社/ -- 美国纽约的一家生物技术和癌症药物发现公司DarwinHealth, Inc.宣布,2021年1月11日的细胞》在线出版物发表了一份具有里程碑意义的论文“一种模块化的主要调控因子布局控制癌症的转录身份”1,2,其中哥伦比亚大学和DarwinHealth的科学家应用了VIPER(通过强化调控分析对蛋白质活性进行虚拟推断 )分析算法,从而识别在整个癌癌亚型连续体中起作用的复发性调控网络(“肿瘤检查点”)。

这篇研究论文由哥伦比亚大学系统生物学系的第一作者Evan Paull博士与DarwinHealth联合创始人Andrea Califano教授和首席科学官 Mariano Alvarez博士以及其他研究人员共同提出结果并进行了分析,其中使用新颖的Multi-Omics主要调节因子分析框架(MOMA),确认了告知DarwinHealth技术的基础范例。

本次研究由美国国家卫生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital(西班牙)提供资金,研究表明,相同肿瘤亚型中个体患者内的不同遗传改变诱导相同主要调节因子蛋白质的异常活性,从而维持该亚型的转录身份。此外,该研究还表明,主要调节因子在小型超连接的模块主调节因子块(MRB)中运行,这些模块机械地控制了癌细胞存活所必需的关键癌症特征。

使用VIPER技术,细胞》中报道的结果提供了迄今为止最全面的确认之一,即基于网络的专有方法在癌症治疗靶标识别中的价值。后者已由哥伦比亚大学独家授权给DarwinHealth,用于将科研成果进行商业转化。细胞》出版物得出的结论是,“总的来说,这些数据表明,MRB可能为在不同肿瘤情况下实施相同癌症标志提供补充的‘分子配方’”

“这些数据支持了Oncotecture假说,这表明比先前怀疑的更大和更细的谷物突变库可能是诱导MR异常活动和实现转录肿瘤身份的原因,”Califano博士解释说,“这个多学科团队的研究结果还证实,基于肿瘤检查点的主要调节因子在癌症中实施了调节瓶颈,从而导致了多种功能突变的影响。”他补充说:“重要的是,定义每种亚型的肿瘤检查点可以被解构为几个激活和失活的主要调节因子块的非常具体的组合,具体来说,本研究中确定了24个。MRB可潜在调节实施和维持肿瘤细胞转录身份所需的互补遗传程序,这种程序增强癌细胞行为的关键方面,并决定对特定药物和治疗干预的敏感性。”

该研究提供了一个数据驱动的路线图,用于识别潜在的治疗靶点,这些潜在的治疗靶点可能会有益于112种肿瘤亚型中的每一种,而这些患者的大部分亚型均受益,而不受其突变状态的影响,这就是分析得出的特征。因此,作者指出:“与遗传学相比,它与转录细胞状态已成为更准确的药物敏感性预测指标的这一观点相一致,这表明基于MR的分析可能比通过基于遗传的方法来实现的潜在治疗靶标更容易处理。”

这些研究发现和计划的后续研究可能会以大量的重要方式改变癌症分类方案的发展轨迹,并改变基于精确的药物发现方法的发展途径。细胞》中报道的方法和结果向癌症研究和临床界介绍了一种用于对癌症亚型进行分类的全新方法 -- 实质上,根据下游调节因子瓶颈的组成对它们进行分类,MRB的独特组成代表了可靶向的肿瘤依赖性,与标准突变特征无关。实际上,正在进行的研究表明,这些基于MR的肿瘤检查点是比突变本身更可靠地用于癌细胞治理开关。因此,这种全新数据驱动的负责癌细胞行为(和治疗靶向的敏感性)的分子种类(即包含肿瘤检查点的MR蛋白)的分类法代表了一种范式转变,开启了对癌症患者临床护理前线有转化影响的探究和应用的多种途径。

DarwinHealth 首席执行官Gideon Bosker说:“细胞》报道的新分子分类为识别和测试可能导致“调节因子网络避孕”状态的药物奠定了基础,即可禁用或破坏维持并永久保持癌细胞状态的检查点控制程序的形成。”

重要的是,由哥伦比亚的Califano和Alvarez开发的VIPER技术,使主要调节因子的识别成为可能,该技术已给与DarwinHealth独家许可。VIPER可根据廉价且易于获得的基因表达谱(通过mRNA测序进行测量)精确测量蛋白质活性。就像恒温器保持恒定的室温一样,由VIPER推断的主要调节因子会合并成复杂的自动调节模块(肿瘤检查点),这些模块对于随着时间的推移始终保持癌细胞的编程恶性状态是充要条件。 

“包含肿瘤检查点的主要调节因子蛋白的协调活性激活了癌细胞所需的关键标志性程序。”DarwinHealth CSO的 Alvarez博士解释说, “它们中有控制没有检查的扩散、迁移和转移进程的药物,同时抑制了控制程序性细胞死亡(或凋亡)和免疫系统检测的其他主要功能,以及其他可以防止肿瘤形成的功能。实质上,通过将遗传信息和突变信息传递到离散的下游调节因子联结中,肿瘤检查点中的主要调节因子开始并维持癌细胞的生物学和行为特征。”

“在DarwinHealth,我们使用了由科学家和联合创始人研发的取得专利权的基于VIPER的专有技术的整谱,可准确重复地量化主要调节因子的活动。”Bosker博士解释说,“从现实世界可行的精确肿瘤学角度来看,我们已经开发了基于VIPER的特定诊断试验,包括DarwinOncoTreat和DarwinOncoTarget,以查明可以逆转整个肿瘤检查点或特定主要调节因子活性的药物。这些算法已获得纽约和加利福尼亚州的CLIA认证,并且正在进行临床使用,包括一些正在进行的临床试用。”基于这项技术的首次临床试用采用了HDAC6抑制剂ricolinostat和NAB-paclitaxel的组合,已表明对响应者和非响应者的预测几乎达到100%的准确度,这在最近审查的原稿中已有报道,具体请见MedRxiv(medRxiv 2020.04.23.20066928)。

DarwinHealth基于肿瘤学的“发掘比基因更深入”的探索框架和细胞》 论文中所述的相关技术,将继续利用实验性的和基于计算的推理方法的补充组合,以完全机械化地(而不是凭经验)识别新癌症靶标、有效的药物和biomarker,符合《细胞》报道的策略。

此外,该公司的药物和新型癌症靶标探索计划,包括DarwinOncoMarker,化合物到临床(C2C)和新型癌症靶标计划(NCTI)平台,可使其科学团队独立或与生物制药合作伙伴合作,将癌症最脆弱和最稳定的地方(更具体地说,在由肿瘤检查点实施的调节界面处)作为靶点。

这些已经在领先的科学和医学期刊上广泛发表的DarwinHealth技术和方法,目前正在全球众多临床试用中进行评估。通过使用基于主要调节因子的分析,并利用其比单独通过基于基因的方法更可行的治疗靶标的能力(进而扩展为探索更有效的药物),这些得到确认的方法有望解决与更传统的、以突变为中心的精准肿瘤学方法有关的精度不足缺陷,因为其中许多方法都无法完全实现其最初的承诺。

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关于DarwinHealth 

DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家专注于生物技术的“癌症前沿”公司,由首席执行官医学博士Gideon Bosker、Clyde的Andrea Califano教授和哥伦比亚大学系统生物学系化学系统生物学教授兼主任Helen Wu共同创立。该公司的技术是由Califano实验室在过去15年中开发的,并获得了哥伦比亚大学的独家许可。 

DarwinHealth利用专有的系统生物学算法将几乎每位癌症患者与最有可能产生成功治疗结果的药物和药物组合进行虚拟匹配。“恰恰相反,这些相同的算法也可以优先考虑针对潜在人类肿瘤的研究药物和化合物组合,以及针对新型癌症的靶标,”Bosker博士解释道,“这对于寻求同时优化其药物管道并探索机械可行的新型癌症靶标和和药物-肿瘤序列的制药公司来说具有不可估量的价值。”

DarwinHealth的使命宣言是部署植根于系统生物学的新技术,以改善癌症治疗的临床效果。其核心技术(VIPER算法)可以识别出主要调节因子蛋白的紧密结合模块,这些蛋白代表了癌症中一类新的有效治疗靶标。这种方法在两个互补的方面得到应用:首先,DarwinHealth的技术支持在癌细胞的调节因子逻辑的更基础、更深层次的状态下,系统地识别和验证可用药物治疗的靶标,因此,我们和我们的科学合作伙伴可以基于基本的和更普遍的肿瘤依赖性及机制,对下一代可行性加以利用。其次,从药物开发和探索的角度来看,这些技术能够基于主要的调节因子和这些靶标的上游调节剂来识别潜在的、可用药物治疗的新型靶标。这是DarwinHealth的直肠癌治疗方法的重点,它着重于阐明和靶向肿瘤检查点,提供了最重要的解决方案和重新定位路线图,以推进精准癌症药物的探索和治疗。 

DarwinHealth所采用的基于精确医学的专有方法得到了其科学领导者撰写的大量科学文献的支持,其中包括共同开发公司关键计算基础架构的DarwinHealth首席科学官Mariano Alvarez博士。这些专有策略通过整合来自生物信息学、体外和体内分析的数据,利用逆向工程,来分析癌细胞的全基因组调节因子和信号逻辑。 这提供了一个完全集成的药物表征和探索平台,其目的是阐明、加速并确认药物资产的精确发展轨迹,从而可以充分发挥其临床和商业潜力。更多信息,请访问:www.DarwinHealth.com.

1《细胞》184, 1–18,2021年1月21日(纸质版)
2《细胞》 (2021年1月11日在线出版物)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author

标志 - https://mma.prnasia.com/media2/1418324/Darwin_Health_Logo.jpg?p=medium600

消息来源:DarwinHealth
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